Đại Công tước Friedrich Franz II đã kết hôn với Công nương Augusta xứ Reuss-Köstritz (1822 – 1862) vào ngày 3 tháng 11 năm 1849 tại Ludwigslust. Họ có sáu người con:

• Friedrich Franz III (1851 – 1897), cha của Alexandrine, Hoàng hậu Đan Mạch và Cecile, Thái tử phi cuối cùng của Phổ.
• Paul Friedrich (1852 – 1923), kết hôn với Công nương Marie xứ Windisch-Graetz
• Marie (1854 – 1920), kết hôn với Đại Công tước Vladimir Alexandrovich của Nga. Con trai của Cyril đã trở thành người đòi quyền kế vị ngai vàng Nga sau khi người anh em họ của ông là Nga hoàng Nikolai II bị những người Bolshevik giết hại.
• Nikolaus (1855 – 1856)
• Johann Albrecht (1857 – 1920), Nhiếp chính Đế quốc của Công quốc Brunswick
• Alexander (1859 – 1859)

Friedrich Franz II tái hôn tại Darmstadt vào ngày 4 tháng 7 năm 1864 với Công nương Anne xứ Hesse và lưu vực sông Rhine. Họ có một đứa con gái:

• Anne (1865 – 1882)

Người vợ thứ ba của ông là Công nương Marie xứ Schwarzburg-Rudolstadt, và với người này ông có 4 đứa con:

• Elisabeth Alexandrine (1869 – 1955), kết hôn với Friedrich August II, Đại Công tước xứ Oldenburg (1852 – 1931)
• Friedrich Wilhelm (1871 – 1897)
• Adolf Friedrich (1873 – 1969)
• Heinrich (1876 – 1934), kết hôn với Nữ hoàng Wilhelmina của Hà Lan, là cha của Juliana của Hà Lan.